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        學院快訊

        那仁滿都拉/許志宏團隊合作發現熱激可特異性降解新型冠狀病毒RNA聚合酶并抑制新型冠狀病毒復制

        部門:公衛綜合辦日期:2022-01-23瀏覽次數:472

          截至目前,據美國約翰斯霍普金斯大學的實時統計數據顯示,全球新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)累計確診病例已超3.1億例,死亡逾550萬例。疫情肆虐已持續兩年多,是全球性重大突發公共衛生事件,給世界帶來了巨大影響,大多數國家的國民健康、經濟和生活等諸多方面都遭到了重創。

        由于藥物療效的不確定及新冠病毒的持續流行,目前接種疫苗被認為是最有希望遏制病毒大流行的手段,即通過大規模接種新冠疫苗,實現群體免疫,最終達到消滅病毒的目的。然而,最新出現的omicron和IHU變異毒株,因其病毒表面刺突蛋白(S)蛋白發生多處突變,大大削弱了現有疫苗的功能,意味著逃逸疫苗保護作用的病毒已經開始流行。

        就目前形勢來看,快速遏制新冠肺炎疫情難以實現,人類與新冠病毒之間的較量將是一場持久戰。因此,尋找行之有效的、能夠快速應用于臨床的創新療法已然成為當前亟需解決的科學問題。

        2022112日,浙江大學醫學院那仁滿都拉教授團隊和許志宏研究員團隊在中國科協和美國科學促進會聯手打造的全新綜合性期刊Research上在線發表了研究論文Heat Treatment Promotes Ubiquitin-Mediated Proteolysis of SARS-CoV-2 RNA Polymerase and Decreases Viral Load,首次提出了熱激可特異性降解新型冠狀病毒RNA聚合酶并抑制新型冠狀病毒復制。

        RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)介導了新冠病毒在細胞內的復制,其核心成分為催化亞基NSP12蛋白。NSP12蛋白通過與包括NSP7NSP8在內的輔助因子形成復制-轉錄復合體從而發揮聚合酶活性,催化病毒RNA復制和轉錄。因此,RdRp (NSP12)SARS-CoV-2病毒RNA的復制及轉錄過程中發揮重要作用,也是核苷類抗病毒藥物開發的主要靶點。

        在該研究中,那仁滿都拉團隊首次發現相對溫和的熱激(40°C)能夠顯著地誘導RNA依賴的RNA聚合酶(NSP12)降解。更重要地是,不僅對于普通新冠病毒中的野生型NSP12,而且針對近期流行的變異株omicronIHU中的NSP12突變體(P323L),熱激同樣能誘導其降解。在機制方面,首次闡明了熱激主要通過泛素-蛋白酶體途徑降解NSP12及其突變體蛋白。另外,通過蛋白質譜技術檢測熱激后與NSP12發生相互作用的蛋白,從眾多候選蛋白中進行篩選和驗證,最終發現ZNF598為熱激降解NSP12E3連接酶(圖1)。


        1.熱激通過泛素-蛋白酶體途徑降解NSP12及其突變蛋白

        在此基礎上,該團隊依托浙江省疾病預防控制中心生物安全防護三級(P3)實驗室,對感染SARS-CoV-2病毒的Vero E6細胞進行熱激處理。他們發現熱激(40℃)在細胞水平上能夠有效降低SARS-CoV-2病毒的RNA水平(20倍左右)以及病毒的滴度(減少超過99.5%),且對細胞生存率無影響,表明熱激能夠顯著抑制SARS-CoV-2病毒的復制(2)。更重要的是,該團隊還發現每天40℃半個小時處理細胞,可以使NSP12蛋白表達維持在一個極低的水平。


        2.熱激對病毒RNA的轉錄及滴度的影響;連續熱激對NSP12及其L323P突變體的降解作用

        熱療作為無創傷、經濟簡單、易于操作的物理療法用于多種疾病的治療,但是由于對其治療原理和分子機制的缺乏認識,導致無法進行臨床應用和推廣。本研究結果提示,科學合理的溫度或許能夠通過降解病毒內轉錄復合體進而減少病毒復制,阻止其感染和傳播,抑制新冠患者病情惡化(圖3)。目前臨床上已有多種熱療儀器,并可針對特定區域(器官)進行局部性的精準加熱。因此,該團隊的發現為未來可能的臨床應用提供了理論支持。



        3. 熱激對SARS-CoV-2病毒抑制作用的模式圖

        該論文的第一作者為亞森·買買提依明(博士后)、楊桃(直博生)、王茜茜(博士后),通訊作者為那仁滿都拉教授、許志宏研究員和浙江省疾病預防控制中心副主任胡崇高。感謝浙江大學王福俤教授和Mikael Bjorklund 教授在實驗設計及文章修改的過程中提供了寶貴的意見和建議。感謝中國科學院上海藥物研究所的徐華強教授、山東大學高等醫學研究院王培會教授為本課題提供相關質粒。本研究獲浙江省自然科學基金重大項目資助。

        (https://spj.sciencemag.org/journals/research/)

        Research 是中國科協與美國科學促進會于2018年共同創辦的定位為國際化、高影響力、世界一流水平、綜合性、大型OA科技期刊,是 Science 1880年創刊以來第一本合作期刊。主要發表生命科學、新材料研、新能源、人工智能、微納米科學、環境科學、機械科學、機器人與先進制造8個具有巨大發展潛力的熱點交叉領域突破性研究成果。目前已建立了93人的國內外各占50%、具有國際影響力的編委會,主編(中國)為西北工業大學常務副校長、中科院院士黃維,主編(國際)為美國明尼蘇達大學麥克凱特杰出教授崔天宏。目前Research已被SCIE、EI、DOAJ、INSPEC、Scopus9大國內外知名數據庫收錄。20216月,Scopus數據庫發布了期刊評價指標CiteScore 2020年數據,在其收錄的全球綜合類110種期刊排名中,Research位列第11名,居國內綜合類期刊第3名。



        (稿源:那仁滿都拉教授團隊)


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